メタボリック症候群と前立腺癌に関与するFGFの分子機構解明と新たな治療戦略確立

keywords.jpgFGF, 前立腺癌 

亭島 淳 

JUN TEISHIMA

division.jpg医歯薬保健学研究院 統合健康科学部門

position.jpg講師

研究概要

研究の背景

これまでの研究成果より、前立腺癌の発生から進展に至る多くの過程においてFGF-FGFRシグナルの異常が深く関与していると考えている。
一方、前立腺癌の発生・進展において、メタボリック症候群の存在が深くかかわっていることが報告されているが、メタボリック症候群と前立腺癌の関連についての分子機構を解明するには至っていない。
FGFファミリーのうち、FGF19サブファミリーはFGF19、FGF21、FGF23からなり、他のFGFファミリーと異なり代謝調節因子としての作用が注目されている(下表)。さらにFGF19はそのトランスジェニックマウスにおいて肝細胞癌が高率に発生すること、肝細胞癌、肺癌、大腸癌においてFGF19とFGFR4が共発現することなどから、悪性腫瘍との関連が強く示唆されているが、前立腺癌におけるその関与については報告されていない。

研究内容

1) FGF19サブファミリーとその受容体および補助受容体のヒト前立腺癌組織、前立腺癌細胞株での発現について明らかにする。
2) 前立腺癌患者と非担癌被検者の血清中のFGF19サブファミリーの血清濃度を測定し、前立腺癌の有無と肥満や糖尿病などの代謝性疾患の有無とFGF19サブファミリー血清濃度との関係を明らかにする。
3) 前立腺癌細胞株においてFGF19サブファミリーとその受容体および補助受容体の発現安定発現株を作成もしくはノックダウンを行い、前立腺癌細胞の増殖能、浸潤能、および去勢抵抗性増殖能の獲得におけるこれらの分子の作用を明らかにする。

成果

前立腺全摘除術により得られた前立腺癌組織についてFGF19、FGF21、に対する抗体を用いた免疫組織化学染色をさらに検体数を増やし抗体を変えて行い、①FGF19サブファミリーの発現と再発、再燃の有無などの臨床経過や患者の基礎疾患の有無、病理組織学的所見との関連について検討した。FGF19は正常前立腺上皮、高分化癌組織に比較して分化度の低い癌組織で発現の上昇がみられた。また、FGF19陽性、FGF21陽性はFGF9陽性と同様に術後生化学的再発の独立した予測因子となりうることが明らかとなった。前立腺癌細胞株LNCaP、DU145、PC3では、FGF19刺激ではFGF9で刺激した場合と同様に、細胞増殖能の促進、抗アポトーシス効果、上皮間葉移行の促進がみられた。

実用化に向けて(想定業界・用途、課題、企業への期待など)

前立腺がんの進展におけるFGF19サブファミリーの意義について明らかにすることにより、血清バイオマーカーとしての可能性が期待される。

本研究の特徴・優位性

FGF19サブファミリーは、代謝調節因子としての機能と悪性腫瘍の発生・増殖・進展にかかわる増殖因子としての機能の両方を有している極めて興味深い分子群であり、そのシグナル伝達や代謝調節の分子機構解明が、前立腺癌と代謝異常の関連の解明につながることが期待される。
また、FGF19サブファミリーは他のFGFとは異なり、ヘパリンに対する親和性が低いことからヘパリンを有する組織にトラップされにくいため血液中の濃度測定が可能であり、すでに骨代謝異常や糖尿病の新規マーカーとしての応用が期待されている。本研究を通して、前立腺癌の診断・治療過程における血清中のFGF19サブファミリーの意義について明らかにすることは、新たな前立腺癌の診断ツールを開発するにあたり、非常に重要な情報となりうる。

detailsubtitle3.jpg

Teishima J, Yano S, Shoji K, Hayashi T, Goto K, Kitano H, Oka K, Nagamatsu H, Matsubara A. Accumulation of FGF9 in prostate cancer correlates with epithelial-to-mesenchymal transition and induction of VEGF-A expression. Anticancer Res. 2014 Feb;34(2):695-700.

Shoji K, Teishima J, Hayashi T, Ohara S, Mckeehan WL, Matsubara A.Restoration of fibroblast growth factor receptor 2IIIb enhances the chemosensitivity of human prostate cancer cells. Oncol Rep. 2014 Jul;32(1):65-70.

Teishima J, Shoji K, Hayashi T, Miyamoto K, Ohara S, Matsubara A. Relationship between the localization of fibroblast growth factor 9 in prostate cancer cells and postoperative recurrence. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 Mar;15(1):8-14.

Matsubara A, Teishima J, Mirkhat S, Yasumoto H, Mochizuki H, Seki M, Mutaguchi K, Mckeehan WL, Usui T. Restoration of FGF receptor type 2 enhances radiosensitivity of hormone-refractory human prostate carcinoma PC-3 cells. Anticancer Res. 2008 Jul-Aug;28(4B):2141-6.

Yasumoto H, Matsubara A, Mutaguchi K, Usui T, McKeehan WL. Restoration of fibroblast growth factor receptor2 suppresses growth and tumorigenicity of malignant human prostate carcinoma PC-3 cells. Prostate. 2004 Nov 1;61(3):236-42.

Matsubara A, Yasumoto H, Usui T. Hormone Refractory Prostate Cancer and Fibroblast Growth Factor Receptor. Breast Cancer. 1999 Oct 25;6(4):320-324.

Matsubara A, Kan M, Feng S, McKeehan WL. Inhibition of growth of malignant rat prostate tumor cells by restoration of fibroblast growth factor receptor 2. Cancer Res. 1998 Apr 1;58(7):1509-14.

Feng S, Wang F, Matsubara A, Kan M, McKeehan WL. Fibroblast growth factor receptor 2 limits and receptor 1 accelerates tumorigenicity of prostate epithelial cells. Cancer Res. 1997 Dec 1;57(23):5369-78.

Awards: EAU best poster presentation (2012, Paris)

お問い合わせ