ステルス型カルバペネム耐性株の薬剤耐性メカニズムにおける分子基盤

keywords.jpg薬剤耐性 

鹿山 鎭男 

SIZUO KAYAMA

division.jpg医歯薬保健学研究院 基礎生命科学部門

position.jpg助教

研究概要

研究の背景

近年、院内感染が大きな問題となっている。特に、グラム陰性菌で基質拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)を産生することで薬剤耐性を示す菌の増加が著しいため、最も強力なβ-ラクタム薬とされるカルバペネム系薬の使用が増加している。その中で、カルバペネム系薬のイミペネム(IPM)に感受性を示すが、メロペネム(MEPM)に耐性を示すKlebsiella pneumoniaeを見出し、新規の耐性菌としてISMRK(Imipenem - susceptible meropenem - resistant K. pneumoniae)と名付け、報告した。

研究内容

臨床的にまぎらわしい薬剤感受性判定結果を示す菌(ステルス型CRE)の薬剤耐性メカニズム及び菌種間の伝播メカニズムを明らかにし、さらにカルバペネム薬使用による高度耐性誘導の可能性について検討する。

成果

ステルス型CREが保有する47.2Kbの接合伝達性プラスミドpKPI-6の配列決定を行い、このプラスミド上にメタロ−β−ラクタマーゼ(MBL)遺伝子blaIMP-6が存在し、IPMとMEPMに対して感受性が異なる原因となっていることを明らかにした。pKPI-6はE. coli、K. oxytoca、Proteus mirabilis、Citrobacter freundiiなど多くの腸内細菌科の細菌に伝播していることが分かった。
また、blaIMP-6以外にもIPMに感受性(中間型耐性)を示す薬剤耐性遺伝子の存在を確認した。

実用化に向けて(想定業界・用途、課題、企業への期待など)

このテーマに関する講演,助言などが可能である。

本研究の特徴・優位性

カルバペネム系薬使用に伴う高度耐性菌の出現が危惧されるが、その点についての基礎的検討は成されていない。

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Kayama, S., Shigemoto, N., Shimizu, W., Kuwahara, R., Ikeda, M., Ikebe, K., et al. (2014). Tripoli metallo-β-lactamase-1 (TMB-1)-producing Acinetobacter spp. with decreased resistance to imipenem in Japan. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(4), 2477–2478.

Kayama S, Shigemoto N, Kuwahara R, Ishino T, Imon K, Onodera M, Yokozaki M, Ohge H, Sugai M. The first case of septicemia caused by imipenem-susceptible, meropenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Ann Lab Med. 33, 383-385, 2013

Harino T, Kayama S, Kuwahara R, Kashiyama S, Shigemoto N, Onodera M, Yokozaki M, Ohge H, Sugai M. Meropenem resistance in imipenem-susceptible meropenem-resistant Klebsiella pneumoniae isolates not detected by rapid automated testing systems. J Clin Microbiol. 51, 2735-8, 2013

Shigemoto N, Kayama S, Kuwahara R, Hisatsune J, Kato F, Nishio H, Yamasaki K, Wada Y, Sueda T, Ohge H, Sugai M. A novel metallo-β-lactamase, IMP-34, in Klebsiella isolates with decreased resistance to imipenem. Diagn Microbiol Infect Dis. 76, 119-21. 2013

Kayama S, Shigemoto N, Kuwahara R, Onodera M, Yokozaki M, Ohge H, Kato F, Hisatsune J, Sugai M. Rapid detection of blaIMP-6 by amplification refractory mutation system. J Microbiol Methods. 88, 182-184, 2012

Shigemoto N, Kuwahara R, Kayama S, Shimizu W, Onodera M, Yokozaki M, Hisatsune J, Kato F, Ohge H, Sugai M. Emergence in Japan of an Imipenem-Susceptible Meropenem-Resistant Klebsiella pneumoniae (ISMRK) carrying blaIMP-6. Diagn Microbiol Infect Dis. 72, 109-112, 2012

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