肝炎ウイルス感染に伴うヒト肝細胞の遺伝子発現変化

keywords.jpg肝炎ウイルス,ヒト肝細胞キメラマウス,マイクロアレイ 

柘植 雅貴 

MASATAKA TSUGE

division.jpg自然科学研究支援開発センター 生命科学実験部門

position.jpg助教

研究概要

研究の背景

B型・C型肝炎ウイルス(HBV・HCV )感染がヒト肝細胞に及ぼす影響については、いくつかのマイクロアレイ解析が報告されているが、生体内における免疫応答存在下での解析であることから、肝炎ウイルスの肝細胞への直接的な影響による肝細胞内の遺伝子発現の変化を解析することは困難である。

研究内容

T細胞、B細胞系の免疫応答が欠如したヒト肝細胞キメラマウスを用いて、HBV・HCV持続感染マウスモデルを作製し、肝炎ウイルスが直接ヒト肝細胞に及ぼす影響や肝炎ウイルス感染が及ぼすインターフェロン(IFN)応答への影響について解析を行っている。

成果

HBV感染では、ヒト肝細胞内の細胞分裂やDNAの複製・修復に関与する遺伝子の発現が有意に変化した一方で、HCV感染では、インターフェロンシグナルや抗原提示反応に関与する遺伝子の発現が有意に変化した。HBV・HCV感染に伴い、一部の遺伝子ではIFNに対する反応性が低下していた。 HBVやHCVは、ヒト肝細胞内の遺伝子発現を変化させることによって、細胞内の免疫応答から免れ、持続感染を可能にしているものと推測された。

実用化に向けて(想定業界・用途、課題、企業への期待など)

・HBV・HCVの持続感染機序の解明
・ヒト肝細胞内の免疫応答の改善による肝炎ウイルス排除の研究
・新規物質を用いた抗ウイルス効果のスクリーニング

本研究の特徴・優位性

ヒト肝細胞キメラマウスは、マウス肝臓が高度にヒト肝細胞に置換され、肝炎ウイルスが感染・複製可能なマウスモデルである。同マウスモデルは、肝炎ウイルスが持続感染することから、様々な薬効評価系としても高く評価されているとともに、免疫応答が欠如していることから、肝炎ウイルスがヒト肝細胞に及ぼす直接的な影響についても検討可能である。

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論文:①Tsuge M, Hiraga N, Takaishi H, et al. Hepatology 2005;42:1046-54.
②Tsuge M, Hiraga N, Akiyama R, et al. J Gen Virol 2010;91:1854-64.
③Tsuge M, Fujimoto Y, Hiraga N, et al. PLoS One 2011;6:e23856.
④Tsuge M, Takahashi S, Hiraga N, et al. J Infect Dis 2011;204:224-8.
受賞:GlaxoSmithKline Award(日本肝臓学会 冠アワード、2006年)、大正富山アワード(2007年)、広仁会基礎医学賞(2007年)

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